용혈 (hemolysis)은 적혈구가 정상적인 수명보다 일찍 파괴되는 것입니다.
용혈빈혈 (hemolytic anemia)은 적혈구의 파괴가 증가하는 것을 골수에서 적혈구를 생성하는 것으로 보상하지 못할 때 발생합니다.
용혈의 원인은 매우 다양한데, 크게는 적혈구 자체에 이상이 있어서 발생하는 경우와 적혈구 외적인 (extrinsic) 요인에 의해 발생하는 경우로 나뉩니다.
적혈구 자체에 이상이 있는 경우는 다양한 유전질환과 후천성 질환 (예: 발작야간혈색소뇨증 (PNH))이 있습니다.
이번 글에서는 자가면역용혈빈혈 (autoimmune hemolytic anemia, AIHA)에 대해 다룹니다.
이는 적혈구 자체가 아니라 외적인 (extrinsic) 요인에 의한 용혈에 해당됩니다.
목차는 다음과 같습니다.
자가면역용혈빈혈은 적혈구막의 항원에 대한 자가항체 (autoantibody)가 적혈구 수명을 단축시키는 일련의 질환입니다.
혈청학적 (serologic), 임상적 (clinical) 특성에 따라 크게 3가지로 분류할 수 있습니다.
1) 온난자가면역용혈빈혈
IgG 온난 자가항체 (warm autoantibody)는 37도에서 적혈구에 부착된 후 IgG의 FcrRIII 수용체가 탐식세포에 의해 인식되면 적혈구 탐식 (phagocytosis)이 발생합니다.
탐식세포 (phagocyte)가 많은 비장, 간 등에서 용혈이 발생하는 혈관외용혈 (extravascular hemolysis)입니다.
자가면역용혈빈혈의 70~80%는 이러한 온난항체에 의해 발생합니다.
2) 한랭응집병 (cold agglutinin disease)
한랭응집병에서, IgM인 한랭응집소 (저온응집소, cold agglutinin)는 저온에서 적혈구에 부착된 후 온도가 37도로 올라가면 적혈구를 응집시키고 항원-항체 복합체 (antigen-antibody complex)가 보체계 (complement system)를 활성화하여 용혈을 일으킵니다.
혈관내용혈 (intravascular hemolysis)에 해당됩니다.
이 항체의 특이성을 알아보면 anti-i, anti-I, anti-Pr 등으로 밝혀지기도 합니다.
한랭응집병은 10만명당 1명 꼴로 발생하고, 여성에서 조금 더 많이 발생합니다.
3) 발작한랭혈색소뇨증 (paroxysmal cold hemoglobinuria, PCH)
발작한랭혈색소뇨증은 P항원에 대한 다클론 (polyclonal) IgG인 Donath-Landsteiner 항체에 의해 발생합니다.
IgG Donath-Landsteiner 항체는 저온 (4도)에서 적혈구막에 결합한 후 온도가 37도로 올라가면 보체계를 활성화하여 혈관내용혈을 일으킵니다.
온난자가면역용혈빈혈은 다시 일차 (primary)와 이차 (secondary)로 나눌 수 있습니다.
자가면역용혈빈혈의 50~70%는 특정한 원인이 없습니다.
이차 자가면역용혈빈혈의 원인이 될 수 있는 선행질환으로는 림프종 등 림프증식질환, 전신홍반루푸스 (SLE) 등의 자가면역질환, HIV, HEV 등의 바이러스감염, 면역결핍질환, 난소암 등의 종양이 있으며, 동종조혈모세포이식이나 고형장기이식을 받은 경우 및 methyl-dopa 등 약물 관련 항체가 원인을 수도 있습니다.
한랭자가면역용혈빈혈에 속하는 한랭응집소질환의 원인질환으로 B림프구 증식성 질환, mycoplasma (마이코플라즈마) 폐렴, 전염단핵구증 등이 있습니다.
온난, 한랭항체가 혼합되어 있는 자가면역용혈빈혈도 있습니다.
약물과 관련해서도 자가면역용혈빈혈이 발생할 수 있는데, hapten, 면역복합체, 진성 자가항체 등이 원인일 수 있습니다.
병태생리 (pathophysiology)
1) 온난자가면역용혈빈혈
자가항체가 적혈구막에 있는 수용체에 부착되어 옵소닌화된 (opsonized) 적혈구는 대식세포의 Fc 수용체와 결합하여 탐식될 수 있습니다.
대식세포 표면에 있는 단백분해효소에 의해 적혈구막의 일부가 손실되면서 구형적혈구 (spherocyte)가 될 수도 있습니다.
구형적혈구 (구상적혈구)는 원반 형태의 정상적인 적혈구보다 가변형성 (deformity)가 낮고 삼투용해에 대한 감수성이 높기 (취약하기) 때문에 특히 비장굴 (splenic sinusoid)을 통해 적혈구가 천천히 이동하는 동안에 용혈이 많이 발생할 수 있습니다.
항체의존성 세포용해를 일으키는 세포독성림프구 (cytotoxic T-lymphocyte) (자연살해세포, NK-cell)에 의한 용혈도 발생합니다.
용혈의 정도는 항원과 항체 모두에 의해 영향을 받습니다.
표적항원의 밀도와 발현이 중요하고, 항체의 양, 특이성 (specificity), 열진폭 (thermal amplitude), 보체고정능력, 조직대식세포결합능력도 중요합니다.
IgA, IgM, IgG1, IgG3는 보체를 고정할 수 있습니다.
보체계가 활성화되어 적혈구막을 공격하면 혈관내용혈이 발생합니다.
IgG1, IgG2는 포식세포의 Fc 수용체에 의해 인지되기 때문에 혈관외용혈이 발생할 수 있습니다.
항체나 C3b로 피막을 이룬 적혈구는 대식세포에 의해 포식되고, 각각 비장, 간에서 파괴됩니다.
IgM은 보체를 활성화하여 심한 혈관내용혈을 일으킬 수도 있지만, IgM과 관련된 용혈은 붕괴촉진인자 (decay accelerating factor, CD55), 반응용해막억제제 (membrane inhibitor of reactive lysis, CD59)에 의해 용혈이 억제되는 경우에는 혈관외용혈이 발생할 수 있습니다.
IgM 항체는 일반적으로 한랭응집병과 관련이 있고 서서히 진행하지만 드물게 치명적인 온난반응성 용혈을 일으키기도 합니다.
IgA가 관여하는 혈관내용혈은 보체 전형적 경로와 보체 대체경로 (alternative pathway)를 통한 보체활성에 의해 일어납니다.
추가적으로 IgA의 Fc 수용체는 림프구, 과립구, 단구에 있고 이것을 매개로 혈관외용혈이 일어납니다.
2) 한랭응집병 (저온응집병, cold agglutinin disease)
저온응집병의 자가항체는 일반적으로 단클론 (monoclonal) IgM입니다.
IgM은 C1q에 대한 두 곳의 부착장소가 있고 보체를 쉽게 부착시킬 수 있습니다.
저온자가항체는 낮은 온도 (4~18도)에서 적혈구에 부착해 22도 이상에서 용혈을 유발합니다.
항글로불린검사에서는 대부분 C3d에 양성을 보입니다.
저온자가항체가 고농도를 있는 경우에는 보체계를 직접 활성화하여 혈관내용혈을 유발합니다.
보체가 부착된 적혈구는 비장보다는 간에서 용혈됩니다.
3) 발작한랭혈색소뇨증 (paroxysmal cold hemoglobinuria, PCH)
발작한랭혈색소뇨증에서 P항원에 대한 다클론 (polyclonal) IgG인 Donath-Landsteiner 항체는 4도에서 적혈구에 부착하여 높은 온도에서 용혈을 유발합니다.
주로 소아에서 호흡기감염 이후에 갑자기 발생하는 급성 혈색소뇨증을 보인 후 저절로 호전되는 경우와, 드물게 림프종 등에 의해 만성적인 경과를 보이는 2가지 임상양상으로 나타납니다.
임상소견, 증상
자가면역용혈빈혈의 임상소견, 증상은 자가항체의 종류, 용혈의 진행속도, 빈혈의 정도에 따라 다양합니다.
온난자가면역용혈빈혈이 서서히 진행하는 경우 피곤감, 운동능력감소, 호흡곤란 등의 증상이 있습니다.
감염 후에 발생하거나 약물에 의해 유발된 경우에는 권태감, 발열, 황달, 복통, 호흡곤란, 혈색소뇨증 등이 있을 수 있습니다.
온난자가면역용혈빈혈 환자는 정맥혈전증 위험이 증가하는데, 특히 루푸스 항응고물질 (lupus anticoagulant)과 연관이 있는 경우 위험도가 더욱 증가합니다.
만성 한랭응집병은 무증상인 경우도 있고, 추위에 의해 발생하는 말단청색증 (cyanosis), 말단감각저하 등이 있을 수 있으며, 추위에 노출된 후 빈혈이 악화됩니다.
림프절병증 (lymphadenopathy), 비장비대 (splenomegaly), 기관비대 (organomegaly)가 있는 경우에는 선행 원인질환이 있는 이차 자가면역용혈빈혈을 의심해야 합니다.
검사 소견
검사 및 진단은 다음과 같은 순서로 생각합니다.
1) 용혈빈혈인지 확인
2) 자가면역용혈빈혈인지 확인
3) 온난/한랭 감별
4) 일차성/이차성 확인
1) 용혈빈혈인지 확인
이하는 일반적인 용혈의 검사 소견입니다.
용혈이 있는지 확인하면서 용혈의 여러 원인을 감별합니다.
적혈구의 크기는 대개 정상이거나 대적혈구입니다 (normocytic, macrocytic).
망상적혈구 (reticulocyte)가 증가합니다.
- 교정 (corrected) 망상적혈구 >2% 또는 절대망상적혈구수 > 100,000~120,000/μL)
- 용혈에 대하여 골수에서 보상이 늦는 경우 증가하지 않을 수도 있지만 대부분 1주일 이후에는 증가합니다.
- 골수침윤에 의해 적혈구 생성 장애가 있는 경우에는 망상적혈구 수가 증가하지 않을 수 있습니다.
- 순적혈구빈혈 (pure red cell aplasia)에서는 용혈빈혈이 발생해도 망상적혈구 수가 매우 낮습니다.
합토글로빈 (haptoglobin)이 감소합니다.
- 종양이나 염증질환이 있는 경우 급성기 반응물질 (acute phase reactant)인 합토글로빈이 정상이거나 증가해 있을 수 있습니다.
젖산탈수소효소 (lactate dehydrogenase, LDH)가 증가합니다.
비결합빌리루빈 (unconjugated bilirubin)이 증가합니다.
혈장유리혈색소 (plasma hemoglobin), 혈색소뇨 (hemoglobinuria): 혈관내용혈이 있는 경우 증가/발생합니다.
약 7일 후 철을 흡수한 신장세관상피세포가 소변으로 배출될 때 헤모시데린뇨 (hemosiderinuria)가 나타납니다.
2) 자가면역용혈빈혈인지 확인
* 직접항글로불린검사 (direct antiglobulin test, DAT)
면역매개용혈 (immune-mediated hemolysis)의 질병특이적인 검사입니다.
적혈구막에 부착된 IgG나 보체를 검출하는 것입니다.
환자의 적혈구를 세척한 것과, IgG와 보체 (주로 C3d)에 대한 항체를 함께 배양 (incubation)하여 적혈구 응집 (agglutination)이 발생하면 양성입니다.
자가면역용혈빈혈 환자의 약 10%에서는 IgG 없이 C3d만 적혈구에 결합합니다.
자가면역용혈빈혈 환자에서 DAT 결과는 일반적으로 강한 양성이지만, 항체의 역가와 반응강도가 항상 질병의 심한 정도를 예측할 수 있는 것은 아니고 위음성인 경우도 있습니다.
DAT는 치료가 잘 된 이후에도 양성일 수 있어서 치료반응 평가에는 사용할 수 없습니다.
한편 항글로불린검사는 건강한 사람에서도 10000명당 1~3명 정도는 양성일 수 있습니다.
입원환자의 10%정도에서는 빈혈이나 용혈이 없어도 DAT가 양성일 수 있습니다.
자가면역용혈빈혈 환자에서 항글로불린검사가 음성일 수도 있는데, 그 이유는 검사기술상의 오차, IgA 자가항체인 경우, 친화력이 낮은 IgG 자가항체인 경우 등입니다.
또한 적혈구에 결합된 적은 수의 IgG 분자를 검출할 만큼 항글로불린검사가 민감하지 않은 것도 그 이유입니다.
림프종, 만성림프구백혈병과 관련된 이차성 자가면역용혈빈혈에서 특히 이러한 위음성이 있을 수 있습니다.
* 간접항글로불린검사 (indirect antiglobulin test, IAT)
IAT는 환자의 혈청에서 항체를 검출하는 검사입니다.
환자의 혈장 또는 혈청과 정상적인 적혈구를 먼저 배양한 후에 세척을 하고, 이후 IgG와 보체에 대한 항체와 배양하여 응집이 있으면 양성입니다.
IAT 양성을 일으킨 항체는 자가항체일 수도 있고 동종항체 (alloantibody)일 수도 있습니다.
(동종항체의 원인은 수혈, 모-태아 부적합 (maternal-fetal incompatibility) 등이 있습니다.)
동종항체는 단지 혈청에서만 나타나므로 DAT는 음성입니다.
하지만 환자가 수혈을 받으면 동종항체가 최근에 수혈된 적혈구에 결합하여 DAT가 양성일 수 있습니다.
3) 온난/한랭 감별
온난자가면역용혈빈혈인지 한랭응집병인지 감별하는 단계로, 무엇이냐에 따라 치료방법이 달라지기 때문에 중요합니다.
DAT에서 IgG만 양성이거나 IgG, C3d가 양성인 경우는 대부분 온난자가용혈빈혈입니다.
DAT에서 C3d만 양성인 경우는 한랭응집병의 가능성이 있는데, 한랭응집소 수치 (cold agglutinin titer)를 검사하여 1:512 이상인 경우 한랭응집병으로 진단할 수 있습니다.
1:512 미만인 경우에는 열진폭 (thermal amplitude)이 22도 이상이면 한랭응집병으로 진단할 수 있습니다.
4) 일차성/이차성 확인
종양, 염증성 질환 등 선행 원인질환에 의한 이차성 용혈인 경우 선행질환을 치료해야하기 때문에 발견을 잘 해야 합니다.
체중감소, 발열, 관절염, 림프절병증, 비장비대 등은 일차온난자가용혈빈혈에서는 드물어서 이차성을 시사합니다.
복부 CT나 초음파 검사는 간비대, 비장비대, 림프절병증 등을 확인하는 데에 도움이 됩니다.
치료
일괄적인 표준치료지침이 확립되어 있지는 않습니다.
치료반응 평가는 다음과 같이 하기도 합니다.
완전관해: 혈색소 정상, 수혈 필요 없음, 용혈의 증거 없음
부분관해: 혈색소 수치 9 g/dL 이상, 수혈 필요 없음
* 수혈
환자의 기저 혈역동학적 (hemodynamic) 상태, 빈혈 정도, 진행 속도, 용혈빈혈의 종류를 고려해야 합니다.
온난자가면역용혈빈혈은 혈액형 항원에 대한 항체가 있는 것이므로 해당되는 항원을 발현하지 않는 적합한 적혈구제제를 찾기는 어렵습니다.
하지만 자가항체만 존재하고 동종항체가 있는 것이 아니라면 수혈은 안전하게 할 수 있습니다.
* 온난자가면역용혈빈혈 치료
1) 1차 치료 (corticosteroids, 코르티코스테로이드)
증상이 있는 경우 스테로이드가 1차 치료제입니다.
Corticosteroids는 대식세포 Fc 수용체의 발현과 기능을 방해하여 적혈구의 면역 청소 (immune clearance)를 감소시킵니다.
Prednisone (프레드니손)은 대식세포가 IgG, iC3b, C3b 등이 부착된 적혈구를 제거하지 못하게 합니다.
또한 투여 시작 수 주 후부터는 자가항체 생성을 줄일 수 있습니
Prednisone을 하루에 1 mg/kg의 용량으로 사용하기 시작합니다.
Hematocrit (Hct) 30% 이상 또는 혈색소 10 g/dL 이상이 될 때까지 사용합니다.
대부분 (80% 이상) 부분관해 이상의 반응을 보입니다.
반응을 보인 환자는 수 주에 걸쳐 하루 20~30 mg까지 감량하고, 혈색소와 망상적혈구 수치를 확인하면서 한 달에 2.5~5 mg/day씩 천천히 감량합니다.
하루 5 mg으로 3~4개월정도 유지가 되면 치료 중단을 고려할 수 있습니다.
Corticosteroids의 부작용이 있으므로 고용량을 장기 투여할 수 는 없습니다.
2) 2차 치료
Prednisone을 3주 이상 사용해도 반응이 없으면 2차 치료가 필요합니다.
혹은 prednisone 유지 용량이 하루 15 mg을 초과하여 필요할 만큼 의존성이 있는 경우, prednisone으로 인한 부작용을 조절하기 어려운 경우에도 2차 치료가 필요합니다.
Prednisone에 불응하는 경우는 온난자가면역용혈빈혈이 아니었을 가능성을 확인하기 위해 기저질환, IgM 자가항체 존재 여부를 확인해야 합니다.
2차 치료에는 비장절제술 (splenectomy), anti-CD20 단클론항체인 리툭시맙 (rituximab)이 있습니다.
비장은 그물내피계통 (reticuloendothelial systme, RES)에서 주로 적혈구를 파괴하기 때문에 이러한 비장을 절제하는 것이 치료가 될 수 있습니다.
또한 많은 대식세포와 항체를 제거하는 B림프구를 제거하는 효과도 있습니다.
비장절제술을 시행한 환자의 40~80%에서 부분관해 이상의 효과를 보입니다.
비장비대가 없고 비장 크기가 정싱인 경우에는 복강경을 통해 (laparoscopic) 비장절제술을 시행할 수 있습니다.
비장절제술 후에 스테로이드는 천천히 감량합니다.
비장절제술 이후 부작용은 감염, 폐색전증, 비장-문맥혈전증 등인데 수술 후 초기에 나타날 수 있습니다.
감염과 정맥색전증은 장기간에 걸쳐서도 위험이 증가합니다.
피막형성균 (encapsulated organism)에 의한 패혈증이 수술 직후~25년 후까지 장기간 발생할 수 있습니다.
패혈증은 소아 특히 6세 미만에서 빈도가 높으므로 소아에서의 비장절제술은 신중하게 결정해야 합니다.
패혈증 위험을 감소시키기 위해 수술 최소 2주 전에 폐렴구균 (pneumococcos), 수막구균 (meningococcus), 인플루엔자균 (hemophilus influenza) 백신을 접종하고, 발열이 있으면 바로 항생제를 투여해야 합니다.
리툭시맙 (rituximab)은 4주동안 375 mg/m^2의 용량을 사용합니다.
치료 반응은 3주 이내에 나타나는데, 반응을 보일 때까지는 스테로이드를 계속 병행하는 것이 좋습니다.
이전에 비장절제술을 받았거나 리툭시맙 투여 후 DAT가 음성이 되면 장기가 ㄴ효과가 지속될 수 있다고 예측할 수 있습니다.
리툭시맙 투여 이후 재발 시 리툭시맙을 다시 사용할 수 있습니다.
3) 비장절제술, 리툭시맙에도 불응하거나 재발하는 경우
비장절제술에 반응을 보이지 않으면 몸 안에 다른 곳에 비장이 있는 부비장 (accesory spleen)을 확인해야 합니다.
비장절제술에 반응이 없거나 이후 재발한 경우 스테로이드를 다시 사용할 수 있고, 리툭시맙을 사용할 수도 있습니다.
리툭시맙에 불응인 경우 비장절제술을 아직 시행하지 않았다면 시행할 수 있습니다.
리툭시맙 사용 1년 이후 재발하는 경우에는 다시 사용할 수 있고, 다나졸 (danazol)도 사용할 수 있습니다.
고용량 정맥 내 감마글로불린 주사는 추천하지 않습니다.
그 외 cyclophosphamide, azathioprine, cyclosporine, mycophenolate mofetil, alemtuzumab (anti-CD52) 등도 일부 연구가 있습니다.
Reference
Hematology, 3rd ed.
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