발작성 야간혈색소뇨증 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) (증상, 검사, 진단)

발작성 야간혈색소뇨증 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)은 후천성 클론성 질환 (acquired clonal disease)이다.

조혈모세포에서 phosphatidylinositol-glycan complementation class A (PIG-A) 유전자의 돌연변이에 의해 glycosylphosphatidylinositol (GPI) 고정물이 결핍되어 발생한다.

이 고정물은 세포막 외부 표면에 여러 가지 단백질이 부착하는 데에 필요한데, 부분적으로 혹은 완전히 결핍되면 부착 단백질의 결핍이 초래된다.

PNH 환자의 혈액세포에서 약 20가지의 단백질이 결핍되어 있는 것으로 알려져 있는데, 이 중 보체활성억제단백 (CD55, CD59)도 포함되어 있어서 보체매개 용혈에 민감하게 되어 용혈 증상을 나타내게 되는 것이다.

조혈모세포의 정상 클론은 완전히 소멸되지 않으며, 비정상적 세포의 비율은 환자마다 다양하고 같은 환자 내에서도 시기에 따라 다르다.

발작성 야간혈색소뇨증 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) 환자의 임상양상은 매우 다양하다.

달리 설명되지 않는 용혈성 빈혈, 백혈구감소증이나 혈소판감소증 동반, 혈관내용혈의 증거 (혈색소혈증, 혈색소뇨증, 헤모시데린뇨증, LDH 증가 등)가 있는 경우 의심해야 한다.

자연경과는 가벼운 경우부터 생명을 위협하는 것까지 다양하다.

PNH의 발생 비율은 남녀가 동일하다.

진단 시 평균 연령은 40세이다.

진단 후 중간 생존기간은 10~15년이다.

진단 당시 심한 세포결핍, 골수형성이상증후군, 백혈병, 노인, 혈소판감소는 나쁜 예후인자이다.

PNH환자의 15%정도는 자연 회복된다.

PNH의 가장 흔한 3가지 임상양상은 용혈성 빈혈, 정맥혈전, 조혈결핍이다.

빈혈의 정도는 다양하고, 과립구감소증이나 혈소판감소증은 흔히 관찰되는데, 이는 조혈결핍 때문이다.

대부분의 PNH 환자에서 임상적인 혈색소뇨증은 간헐적으로 나타난다.

혈전이 잘 일어나는 원인은 보체의 활성화가 간접적으로 혈소판 응집과 과응고를 자극하기 때문으로 생각된다.

재생불량빈혈 장기 생존환자의 약 15~30% (어떤 연구에서는 80%)이상에서 순환 혈액에서 PNH 클론 세포가 관찰된다.

하지만 그 중 20% 정도만 임상적인 PNH 증상을 발현한다.

PNH 검사 소견

빈혈은 없는 경우부터 매우 심한 경우까지 다양하다.

대개 정구정색소성이나 철결핍이 동반되면 소구성일 수도 있다.

망상적혈구수는 보통 증가한다.

과립구감소증, 혈소판감소증이 흔히 관찰된다.

백혈구염기성인산분해효소 (leukocyte alkaline phosphatase, LAP) score가 감소한다.

LDH는 증가하는데, 그 정도는 용혈 정도에 달려있다.

골수검사에서 세포충실도는 다양한데, 재생불량빈혈에서 유래하지도 않고 함께 존재하지도 않는 전형적인 PNH 환자에서는 적혈모구가 과형성되어 있으면서 세포충실도는 정상이거나 증가되어 있다.

경도~중등도의 적혈구 형성이상이 흔하다.

경과 중에 세포충실도가 감소하면서 골수부전에 빠지기도 한다.

혈관내용혈과 관련된 철분 손실 때문에 철은 흔히 염색되지 않는다.

소변에서는 대부분 헤모시데린뇨 (hemosiderinuria)가 관찰되며 혈색소뇨와 혈색소 원주 (cast)가 관찰되기도 한다.

적혈구의 보체 민감도를 검사할 수 있다.

과거에는 산 (Ham test, 산성화 혈청 용해시험)이나 이온 강도의 감소 (자당용해시험)에 의한 보체활성화 후 적혈구의 용해를 증명함으로써 PNH를 진단했다.

그러나 민감도와 특이도가 우수한 유세포분석법을 이용하게 된 이후 이 방법은 거의 사용되지 않는다.

유세포측정법으로 말초혈액 세포들 표면에 GPI 부착 단백 발현 양을 측정할 수 있다.

빠르고 신뢰도가 높은 방법이며 수혈의 영향을 적게 받는다.

확진을 위해서는 적어도 2개 이상의 계열의 세포에서 GPI 연관 단백질 (CD55, CD59)이 감소한 것을 확인해야 한다.

적혈구에는 CD55와 CD59에 대한 항체가 사용되며, 민감도가 3%정도로 낮아서 적혈구만 검사하는 것으로는 부족하다.

백혈구에서 사용할 수 있는 항체의 종류는 다양한데, 단핵구에 CD14, CD55, CD59, FLAER, 과립구에 CD16, CD24, CD55, CD59, CD66b, FLAER 등을 이용할 수 있다.

FLAER (fluorescent aerolysin)는 불활성화된 mutant aerolysin으로, GPI-anchor에 직접 결합하므로 민감도가 매우 높으나, 적혈구에는 적용할 수 없다.

임상 증상을 예측하는 데에는 적혈구의 PNH 클론 사이즈가 중요하므로 반드시 CD55, CD59에 대한 항체를 이용하여 적혈구 검사를 시행해야 한다.

PNH, 재생불량빈혈, 골수형성이상증후군은 밀접한 연관이 있어 PNH 환자의 적어도 30%에서 재생불량빈혈로 진행한다.

새로 진단받은 재생불량빈혈 환자의 2/3에서 PNH 클론이 관찰된다.

따라서 유세포분석으로 PNH 클론이 확인된 것만으로 PNH라고 진단할 수는 없다.

재생불량빈혈 환자는 일정한 기간 간격으로 PNH 클론의 출현 여부를 검사해야 한다.

Reference

Laboratory medicine, 5th ed.