적혈구 효소 이상에 의한 용혈빈혈에 해당되는 질환에는 glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency (포도당-6-인산탈수소효소 결핍) 등 여러가지가 있습니다.
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Pyruvate kinase (PK) deficiency (피루빈산염 키나아제 결핍)은 당 대사경로 중 혐기성인 Embden-Meyerhof (E-M) 경로 대사와 관련된 효소결핍증의 90% 이상을 차지합니다.
PKLR 유전자는 1번 염색체 (1q21)에 위치해 있고 상염색체 열성 (autosomal recessive) 유전입니다.
백인에서의 발생빈도는 2만명 당 1명입니다.
Pyruvate kinase (PK. 피루빈산염 키나아제)는 인페놀피루빈산염 (phosphoenolpyruvate)을 피루브산염 (pyruvate)으로 전환하는 촉매작용을 하는 효소입니다.
E-M 대사에서 ATP를 합성하는 단계 중 하나에 관여합니다.
PK가 결핍되면 ATP 생성장애가 일어나고 적혈구의 생존기간이 단축되어 용혈빈혈이 생기게 됩니다.
증상 (임상 양상)
PK 결핍에서 빈혈의 중증도는 경한 용혈빈혈부터 심한 용혈빈혈로 수혈이 필요한 경우까지 다양합니다.
PK 결핍은 대개 영유아기나 어린 소아기에 진단이 됩니다.
신생아기에는 교환수혈이 흔히 필요합니다.
그 이후에는 중등도의 만성용혈빈혈, 황달, 경증~중등도의 비장비대가 있고, 간혹 성인이 된 이후 담석이 생기는 경우도 있습니다.
PK 결핍 환자가 혈색소 (hemoglobin, Hb) 수치가 상당히 낮더라도 증상이 경미하고 비교적 잘 견디는 데에는 이유가 있습니다.
PK가 결핍되면 적혈구가 해당 (glycolysis) 경로 중 인산글리세레이트 키나아제 단계를 거치지 않고 우회하여 2,3-DPG를 합성하고 조절하는 단락을 거쳐서 적혈구 내에 2,3-DPG의 농도가 높아져서, 혈색소의 산소 친화도를 감소시켜 말초 조직에 산소 공급량을 증가시키기 떄문입니다.
환아의 성장 및 발달은 대개 정상이며, 성장 지연이 있는 경우에는 비장절제술을 한 이후에는 정상이 됩니다.
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2019/08/13 - [의학/의학 일반] - 비장비대 원인 질환, 증상 (splenomegaly) (비장절제술, splenectomy) (백신)
진단
적혈구 효소 이상으로 인한 질환들을 진단할 때에는, 다른 용혈빈혈의 원인을 배제해야 합니다.
항글로불린검사 음성, 삼투압취약검사 정상, 한랭용혈검사 (cryohemolysis) 정상, 말초혈액도말 정상, 혈색소이상 (hemoglobinopathy)이 없어야 합니다.
자가용혈 (autohemolysis) 검사에서, 식염수로 세척한 적혈구를 37.8도에 48시간 보온했을 때 용혈이 정상보다 현저히 증가되는데, 검사 전에 당을 첨가하면 정상에서는 용혈이 감소되지만 PK 결핍 환자에서는 용혈이 감소되지 않거나 오히려 증가하는 것이 특징입니다.
MCV 측면에서는 정상이거나 대적혈구빈혈인데, 이는 망상적혈구 (reticiulocyte) 증가로 인한 효과입니다.
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말초혈액도말 (peripheral blood smear, PBS)에서, 적혈구 막이 불규칙하게 위축된 무딘톱날적혈구 (echinocyte)가 관찰될 수 있습니다.
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PK 결핍이 의심되면 분광광도계 (spectrophotometry) 원리의 검사로 효소 활성도를 정량 측정하여 활성도가 감소되어 있는지 확인하고, 관련 유전자를 검사하여 원인 돌연변이를 검출해야 합니다.
여기서 분광광도계 원리의 효소 정량 측정 검사는 검체의 보관 및 운반 조건, 수혈을 받은 경우 등 결과에 영향을 미치는 인자가 있으므로 주의해야 합니다.
질량분석기 (mass spectrometry)를 사용하여 효소활성도를 측정할 수도 있습니다.
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PK의 분자유전학
PK는 해당 (glycolysis) 경로에서 ATP 생성에 중요한 효소이고 생체 내 모든 조직에서 PK가 검출될 수 있습니다.
인체에서 PK는 4가지의 동종효소 (isoenzyme)이 있습니다.
L: 간
R: 적혈구
M1: 근육, 뇌
M2: 태아, 모든 성인 조직
L, R형은 PKLR 유전자에 의해 인코딩 (encoding, 부호화)되어 있습니다.
M1, M2형은 alternative mRNA splicing (짜깁기)로 PKM 유전자에 의해 부호화되어 있습니다.
PKLR 유전자 돌연변이는 200가지 이상 알려져 있는데, 과오돌연변이 (missense mutation)가 70%정도입니다.
지역별로 흔한 돌연변이의 종류가 다릅니다.
미국, 중부 북부 유럽: 1529G>A (Arg410Gln)
남부 유럽: 1456C>T (Arg486Trp)
일본 등 아시아: 1468C>T (Arg490Trp)
한국에서 처음 보고한 PK 돌연변이도 있는데, 1231G>A (Gly411Ser)이며 PK Daegu라고 명명되었습니다 (2005년).
치료
PK 결핍의 주된 치료는 대증요법입니다.
중증인 경우에는 엽산 (folate)을 하루에 1 mg 보충하면서 주기적으로 농축적혈구 수혈을 해야 합니다.
수혈을 빈번하게 하는 경우 철분과잉상태가 될 수 있고, 철 킬레이트 치료를 병행해야 할 수 있습니다.
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환자가 감염이 있는 경우, 골수무형성 위기에 빠진 경우, 임신한 경우에도 수혈이 필요합니다.
비장절제는 가능하면 5~6세 이후 중증인 환자에서 시행합니다.
비장절제술을 시행하면 수혈 요구량이 줄어들고 어느 정도 빈혈이 교정될 수 있는데, 말초혈액도말에서 무딘톱날적혈구는 오히려 증가될 수 있습니다.
비장절제술 전에는 다들 아시겠지만 폐렴구균 등에 대한 백신 접종을 해야 하고, 수술 후에는 예방적으로 페니실린계 항생제가 필요합니다.
최근에는 심한 중증 PK 결핍 소아 환아에서 형제가 ㄴ골수이식, 제대혈 이식을 하여 성공한 보고가 있습니다.
Reference
Hematology, 3rd ed.
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2019/08/13 - [의학/의학 일반] - 비장비대 원인 질환, 증상 (splenomegaly) (비장절제술, splenectomy) (백신)
