* 역학
Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency (G6PD 결핍증)은 적혈구 효소 결핍 중에서 가장 빈도가 높습니다.
전세계적으로 환자가 있는데 특히 지중해 연안, 아프리카, 중국 남부에서 많이 발생하고, 우리나라에도 환자가 있습니다.
* 발병기전, 병태생리
G6PD 효소는 육탄당일인산 (hexose monophosphate pentose, HMP) 단락에서 glucose-6-phosphate (포도당-6-인산)가 6-phosphogluconate (6-인산글루콘산염)로 변화되면서 보조 효소인 NADP가 환원되어 NADPH가 되는 과정에 작용합니다.
원래는 적혈구 내의 글루타치온 (glutathione)이 NADPH에 의해 환원 글루타치온이 되어, 감염이나 특정 약물에 의해 적혈구 내에 생성되는 산화제 (oxidant)를 중화하는 역할을 합니다.
G6PD가 결핍되면 NADPH가 생성될 수 없고 glutathione (글루타치온) 대사도 시작될 수 없습니다.
G6PD가 결핍된 적혈구 내에서는 특히 과산소 (O2-)나 과산화수소 (H2O2)같은 산화제가 축적됩니다.
이러한 산화제에 의해 혈색소가 산화되어 메트헤모글로빈 (mthemoglobin)이 되고 더 진행되면 술프헤모글로빈 (sulfhemoglobin)이 되어 침전되고 응집되어 Heinz body (소체)를 형성합니다.
Heinz 소체들이 적혈구막 주위에 부착되어 용혈을 일으킵니다.
* 등급 (class), 중증도
WHO에서는 G6PD의 유전적 다형성 (polymorphism)로 인한 다양한 변이들을 임상양상과 효소 활성도에 따라 5등급으로 나눕니다.
Class I (1등급): 심한 효소결핍으로 만성 비구형적혈구 용혈빈혈 동반
Class II (2등급): 심한 효소결핍 (정상의 10% 미만)이 있으나 간헐적 용혈
Class III (3등급): 경증-중등도 효소결핍 (정상의 10~60%), 감염이나 약물 노출 시 간헐적 용혈
Class IV (4등급): 효소결핍 정도가 매우 경하거나 정상 (정상의 60~100%)이며 용혈 없음
Class V (5등급): 효소가 정상의 2배 이상으로 증가, 용혈 없음.
* 증상, 임상양상
G6PD 결핍 환자더라도 평상시에는 대부분 증상이 없고 극소수의 환자에서 만성용혈빈혈이 나타납니다.
평상시에 증상이 없더라도 감염이 있거나 산혈증인 경우, 특정 약물에 노출된 경우 용혈이 발생합니다.
용혈의 정도는 산화제의 강도, G6PD 효소의 종류, 성별, 인종에 따라 다릅니다.
이러한 요소에 의해 유발되는 경우 일반적으로 중등도의 용혈이 나타납니다.
* G6PD 환자에게 흔히 용혈을 일으키는 약물은 다음과 같습니다.
- 항생제 (항균제, antibiotics): Sulfanilamide, sulfapyridine, sulfadimidine, 술파아세타미드, sulfisoxazole, sulfasalazine, dapsone, sulfoxone, glucosulfone sodium, septrin, nitrofurantoin, furazolidone, nitrofurazone, chloramphenicol, p-aminosalicylic acid
- 항말라리아제 (anti-malarials): Primaquine, pamaquine, chloroquine
- 소염 (해열) 진통제: Acetylsalicylic acid, phenacetin
- 화학물질: Phenylhydrazine, benzene, 나프탈렌, 2,4,6-trinitrotoluene
- 기타 약물: Vitamin K analog (비타민 K 유사체), methylene blue, probenecid, phenazopyridine, β-naphthol, stibophen, niridazole, rasbricase, toluidine blue
흑인 G6PD 환자에서는 새로 생성된 적혈구내의 효소는 거의 정상적인 기능을 하여 원인 약물에 노출되었을 때 경도~중등도의 용혈이 발생합니다.
백인 환자에서는 거의 모든 적혈구의 효소 기능이 손실된 상태로 매우 심한 용혈이 생길 수 있습니다.
잠두콩 (fava bean)을 먹은 후에 심한 용혈이 생길 수 있는데, 이는 G6PD 지중해 변형을 가진 환자에서 나타납니다.
잠두콩에 많이 포함되어 있는 L-dopa가 체내에서 dopaquinone으로 변화하면서 강한 산화제로 작용하기 때문입니다.
G6PD 지중해 변형 환자에서만 용혈이 나타나는 이유는 L-dopa 대사 과정의 차이로 추정되며 자세히 알려져 있지는 않습니다.
G6PD 결핍증은 적혈구 효소 결핍 중 신생아 용혈 및 황달을 일으키는 가장 흔한 원인입니다.
G6PD 결핍 신생아에게 감염, 저산소증, 탈수에 의한 산혈증이 생기거나 특정 약물에 노출되는 경우 용혈이 발생하고 핵황달의 원인이 될 수도 있습니다.
G6PD 결핍을 일으키는 유전자 돌연변이의 빈도가 높은 지역은 말라리아가 호발하는 지역과 동일하여, G6PD 결핍이 말라리아로부터 보호해 주는 것으로 생각되고 있습니다.
말라리아의 형태 중 하나인 반지단계 (ring-stage, ring form)를 포함한 G6PD 결핍 적혈구는 더 잘 제거되는 것이 그러한 보호 기전입니다.
* 진단
용혈빈혈, 헤모글로빈혈증, 헤모글로빈뇨증, 황달이 있는 환자에서 항글로불린검사 음성, 감염 시 악화, 원인 약물 복용력이 있는 경우 G6PD 결핍을 의심해야 합니다.
용혈은 주로 산화성 약제 복용 24~48시간 후에 나타납니다.
말초혈액도말검사 (peripheral blood smear, PBS)에서는 수포를 가진 적혈구 (vesicular cell, blister cell), 구형적혈구 (spherocyte), 분열적혈구 (schistocyte) 등이 관찰됩니다.
특수 염색 brilliant cresyl blue 염색을 하면 Heinz body를 관찰할 수 있습니다.
선별검사로 methylene blue 변색, 메트헤모글로빈환원이 있습니다.
확진검사는 G6PD 효소 정량검사인데 효소 활성도가 10% 이하인지 확인합니다.
G6PD 효소 활성도는 적혈구의 나이에 따라 현저히 감소하며, 반감기는 약 60일입니다.
적혈구가 완전히 성숙되기 전인 망상적혈구 (reticulocyte)는 나이가 많은 적혈구보다 5배 더 많은 활성도를 가집니다.
용혈이 급격히 진행될 때에는 망상적혈구가 증가하게 되고, 따라서 효소활성도 검사가 위음성으로 나타날 수 있습니다.
유전자 검사 가족검사로 보인자 (carrier), 형제를 확인하는 것이 필요합니다.
* 생화학, 분자유전학
G6PD gene (유전자)은 13개 엑손 (exon)으로 이루어져 있고 X염색체 장완 (Xq28)에 위치합니다.
성염색체 열성 유전이므로 주로 남성에서 발생하지만 드물게 여성에서도 나타날 수 있습니다.
생화학적 변형 약 400가지와 분자유전학적 변이 약 160개 이상이 알려져 있습니다.
서로 생화학적 성질은 다르나 효소로서의 작용은 변이의 종류에 따라서 정상이거나 약간 감소, 또는 심하게 감소될 수 있습니다.
G6PD 지중해 (G6PD Mediterranean)는 백인에서 가장 흔한 비정상적인 변형입니다.
중국인과 동남아인에서 흔한 G6PD 결핍 변이는 G6PD Chinese-1, -2, -3, G6PD Canton (캔턴) 입니다.
우리나라 (한국)에서 보고된 돌연변이와 그 이름은 다음과 같습니다.
G6PD Riley: 1139T>C
G6PD Guadalajara: 1159C>T
G6PD Seoul: 916G>A
G6PD Sao Paulo: 660C>G
G6PD Kangnam: 1153T>G
G6PD Tokyo: 1246G>A
(이름 없음): 1142T>G
(이름 없음): 1187C>G
* 치료
G6PD에 특이적인 특수한 치료법은 없습니다.
급격한 심한 용혈빈혈이 있는 경우 농축적혈구 수혈이 필요합니다.
원인 약물 복용을 즉시 중단하고, 이후에도 노출되는 것을 피하여 용혈을 예방해야 합니다.
만성용혈빈혈을 보이는 경우 엽산 (folate)을 하루에 1 mg 보충해야 합니다.
G6PD 결핍으로 인한 신생아황달이 생긴 경우에는, 다른 원인으로 인한 신생아 황달과 비슷하게 광선요법, 교환수혈 등이 필요합니다.
Reference
Hematology, 3rd ed.
