조혈모세포 이식 전에 전처치 (preparative regimen)가 필요한데 그 목적은 다음과 같습니다.
1) 암세포 (종양세포) 제거 혹은 감소
2) 면역억제 (환자의 T림프구, NK cell (자연살해세포) 등에 의한, 공여자의 세포에 대한 거부반응 억제)
3) 공여자로부터 받은 새로운 조혈모세포 체계가 성장할 수 있는 공간 확보 (고용량 조혈모세포 주입법 사용 시에는 필수적이지 않음)
조혈모세포 이식 전처치를 크게 분류하면 다음과 같습니다.
1) 골수제거 (myeloablative)
2) 비골수제거 (nonmyeloablative)
3) 전신방사선조사 (total body irradiation, TBI) 포함 고용량 요법
4) 비골수제거, 약화된 전처치
1) 골수제거 (myeloablative)
혈액종양은 혈액세포를 생산하는 조혈기관인 골수에 문제가 있는 경우가 대부분입니다.
조혈모세포 이식을 하기 전에, 문제가 있는 환자의 골수를 완전히 제거 (골수에 있는 정상/비정상 세포들을 사멸)하는 전처치입니다.
전신방사선조사 (total body irradiation, TBI) 또는 고용량 항암화학요법을 통해 골수제거가 이루어지도록 할 수 있습니다.
* 전신방사선조사 (total body irradiation, TBI)
이는 비교적 오랫동안 사용해 온 고전적인 방법입니다.
10~16 Gy 의 방사선을 조사하며, 항암제 cyclophosphamide와 병용하는 경우가 많습니다.
전신방사선조사의 장점은 면역억제력이 강하고, 항암화학요법에 저항하는 종양에 대해서도 광범위한 항암효과가 있고, 중추신경계나 고환 등 면역학적 성역에 대한 투과성이 있으며, 고용량에서도 비골수 독성도가 상대적으로 낮아서 골수세포를 중점적으로 사멸시킬 수 있다는 점입니다.
(혈액 속의 약물이 중추신경계로 가서 작용하기 위해서는 뇌혈관장벽 (blood-brain barrier, BBB)를 통과해야 하는데, 항암제는 일반적으로 뇌혈관장벽을 잘 투과하지 못합니다. 방사선은 중추신경계에 작용할 수 있다는 뜻입니다.)
전신방사선조사는 강한 항암효과가 있어 원 질환의 재발을 감소시키긴 하지만 방사선 독성에 의한 합병증, 부작용이 있을 수 있습니다.
이에 영향을 주는 요인으로는 방사선량, 방사선 조사율, 조사 간격, 방사선의 원천 등이 있습니다.
방사선을 단독조사하는지 분할조사하는지도 고려사항입니다.
방사선조사의 부작용, 합병증으로, 종격동 (mediastinum)에 방사선조사 후 특발성 폐렴증후군이 발생할 수 있습니다.
불임, 백내장, 이차성 암 발생, 성장장애 등의 장기적인 후유증이 있을 수 있습니다.
* 고용량 항암화학요법
위와 같은 전신방사선조사의 부작용, 합병증, 위험성과 더불어 비용, 편리성 (방사선조사 시설, 방사선치료사 불필요 등)때문에 방사선치료 대신 항암화학요법으로 전처치를 하는 경우도 많습니다.
조혈모세포 이식 전처치 시 고용량 항암화학요법을 위해 사용되는 약제로는 알킬화제 (Busulfan, Melphalan, Thiotepa), 비알킬화제, 등이 있습니다.
- 알킬화제 (alkylating agent)
알킬화제는 중요한 항암제인데, 다음과 같은 장점이 있습니다.
알킬화제의 용량을 무한정 높이지 못하는 용량-제한 독성은 골수억제 (bone marrow suppression)이지만 조혈모세포 지지가 있으면 용량을 증가시킬 수 있습니다.
용량-반응 곡선이 가파릅니다 (용량을 증가시키면 반응의 크기도 곧 잘 커지는 편).
알킬화제는 세포주기 특이적으로 작용하지 않습니다. 따라서 분열주기에 있지 않고 휴지기에 있는 세포도 죽일 수 있습니다.
다른 약제에 대하여 교차 저항성을 보이지 않는 편입니다.
알킬화제에는 busulfan, melphalan, thiotepa, nitrosourea 등이 있습니다.
- Busulfan (부설판)
Busulfan은 대표적인 알킬화제입니다.
분열하지 않고 있는 골수세포와 악성세포에 대해서도 작용해서 골수제거능력이 탁월합니다.
Busulfan이 활성이 있는 암으로는 다발골수종, 림프종, 급성 림프모구 백혈병, 고환암, Uwing sarcoma (유잉육종), 유방암 등입니다.
Busulfan의 단점은 개인별로 약력학적 다양성이 커서 같은 용량이라도 사람에 따라 2~3배의 차이가 있을 수 있다는 점입니다.
- Melphalan (멜팔란)
Melphalan은 nitrogen mustard, phenylalanine을 포함하는 이중 기능성 알킬화제입니다.
림프종, 다발골수종, 유방암, 난소암 등에 사용할 수 있습니다.
특히 다발골수종에서 연속 2회 이식 (tandem transplantation) 시 전처치의 중심 약제입니다.
- Thiotepa (티오테파)
Thiotepa는 골수억제능이 강하여 유방암, 난소암 치료에 사용되어 왔습니다.
용량제한독성으로 신경학적, 소화기, 간, 피부 독성이 있습니다.
조혈모세포 이식 전처치 측면에서는, 반일치 동종 조혈모세포 이식에서 전처치법으로 사용됩니다.
- 비알킬화제 (non-alkylating agents)
비알킬화제에는 mitoxantrone, paclitaxel 등이 해당됩니다.
2) 비골수제거 (nonmyeloablative) 약제들
주로 전신상태가 불량한 환자를 대상으로 골수제거 약제에 비해 부작용을 줄이면서 이식할 수 있도록 강도를 낮춘 전처치 방법입니다.
- Cyclophosphamide (사이클로포스파마이드)
주로 재생불량빈혈 환자에서 동종 조혈모세포 이식 전처치로 사용되어 온 약제입니다.
Cyclophosphamide는 골수제거보다는 출혈심근염이 문제가 되는 용량제한독성입니다.
독성으로 출혈방광염이 흔하여 예방적으로 mesna 요법, 방광세척 등을 시행합니다.
참고로 cyclophosphamide의 isomer (동형) 중 하나인 ifosfamide는 고용량 요법에 사용할 수 있습니다.
그밖의 약제로는 etoposide, mitoxantrone, doxorubicin, cisplatin, paclitaxel, carboplatin, cytarabine 등이 있습니다.
3) 전신방사선조사 포함 고용량 요법
대표적으로 cyclophosphamide와 전신방사선조사를 병용하는 요법이 있습니다.
전신방사선조사 전에 cyclophosphamide를 투여합니다.
4) 비골수제거, 약화된 전처치
이식된 조혈모세포의 생착이 안정적이면서 독성, 부작용, 합병증은 적게 하기 위해 고안되었습니다.
대상은 고령, 암은 아니지만 조혈모세포 이식을 해야 하는 경우 (지중해빈혈 등), 항암화학요법 중 합병증이 있었던 환자 등입니다.
각종 혈액질환의 치료로 조혈모세포 이식을 하는 경우, 단순히 고용량의 항암화학요법 뿐아니라 이식편대종양효과 (graft versus tumor effect. 이식된 세포가 종양에 대항하는 효과)도 중요합니다.
그 중 하나로 공여자림프구주입 (donor lymphocyte infusion, DLI)이 있습니다.
이식 전처치의 방법은 매우 다양하며 장단점이 있어서 획일적으로 하기보다는 환자에 따라 맞춤형으로 시행해야 할 것입니다.
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