이식편대숙주병 (graft-versus-host disease, GVHD. 이식편대숙주질환)은 동종 조혈모세포 이식 후에 발생할 수 있는 합병증, 부작용 중에서 가장 중요합니다.
이식편대숙주병 (GVHD)은 말그대로 이식편 (graft)이 숙주 (host)를 공격하게 되어 생기는 일련의 반응입니다.
공여자 (기증자, donor)의 T림프구가 환자의 주조직적합항원 혹은 부조직적합항원 (major or minor histocompatibility antigen)과 일치하지 않아서 생기는 반응입니다.
GVHD는 강력한 면역억제제를 예방적으로 투여하고 HLA가 일치하는 형제 자매 사이의 이식에서도 발생할 수 있습니다.
중등도 이상의 급성 이식편대숙주병의 발생률은 평균 40%인데, 위험인자에 따라 10~80%정도로 차이가 있습니다.
만성 이식편대숙주병은 대략 20~50%정도에서 발생합니다.
이식 후 100일 이내 (대개 30~40일 사이)에 나타나면 급성 (acute GVHD, aGVHD), 100일 이후에 나타나면 만성 (chronic GVHD, cGVHD)이라고 하는데, 급성과 만성을 시기적으로 칼같이 나누기보다는 증상, 임상양상으로 구분하기도 합니다.
* 급성 이식편대숙주질환 (aGVHD)의 위험인자는 다음과 같습니다.
HLA 불일치 정도 (차이가 클수록 GVHD 빈도가 높음)
성별 불일치
공여자 (기증자, donor), 수혜자 (환자, recipient)의 나이
공여자 동질성
조혈모세포원 (source. 골수, 말초혈액, 제대혈)
조혈모세포 수 (특히 주입된 공여자의 T림프구 수)
전처치 방법
예방요법
Cytokine (시토카인) 농도, 유전자 다형성 (polymorphism)
* 급성 이식편대숙주병 (aGVHD)의 발생 기전
우선 이식 전 전처치로 방사선조사나 항암화학요법을 하여 환자에게 조직손상이 발생합니다.
이로 인해 여러 cytokine (시토카인)이 분비됩니다.
Cytokine이 이식된 공여자의 T림프구를 활성화하고 증식 및 분화시킵니다.
이러한 공여자의 T림프구가 환자의 피부, 장 점막, 간 등의 조직을 손상시킵니다.
* 급성 이식편대숙주질환 (acute GVHD) 증상
급성 GVHD는 주로 피부, 위장관, 간 3가지 기관을 침범하며, 이에 따른 주요 증상은 피부발진, 설사, 간기능장애입니다.
만성 GVHD는 자가면역질환과 유사한 증상이 다양한 장기에서 나타납니다.
이 글에서는 급성 GVHD에 대해 주로 다룹니다.
피부, 위장관, 간 중 하나에서만 증상이 나타나기도 하고 여러 곳에서 동시에 나타나기도 합니다.
혈액 림프계, 각종 점막, 눈 (눈부심, 출혈성 결막염, 위막 형성) 침범 증상도 일으킬 수 있습니다.
1) 피부 증상
피부는 급성 이식편대숙주병 (acute GVHD)에 의해 가장 먼저 흔하게 침범됩니다.
생착될 시기 즈음에 홍반, 구진, 발진이 발생합니다.
가슴, 귀, 목, 어깨, 손바닥, 발바닥 등에 발진이 생깁니다.
소양감 (가려움증)이 있을 수 있고, 심하면 전신에 수포가 형성되어 생명을 위협하기도 합니다.
이러한 피부증상은 GVHD 외 다른 원인과 감별이 쉽지 않을 수 있습니다.
약물 (항생제 등)에 대한 알레르기반응, 바이러스발진 등에서도 위와 같은 피부증상이 나타날 수 있기 떄문입니다.
생착과 관련된 증상과도 일부 겹칩니다.
감별하는데에 조직생검을 하기도 하지만 임상적으로 판단하는 것이 필요합니다.
2) 위장관 증상
급성 이식편대숙주병 (aGVHD)에서 두 번째로 흔히 나타나는 증상은 위장관 증상입니다.
구토, 구역질, 식욕부진, 설사, 복통 등을 일으킵니다.
상부 위장관이 침범되면 식욕부진, 소화불량을 호소하기도 합니다.
원위부 소장이나 대장이 침범되면 갈색의 심한 물설사, 혈변, 복통이 나타나기도 합니다.
이러한 증상은 전처치에 의한 영향, Clostridium difficile 감염, 거대세포바이러스 (cytomegalovirus, CMV) 감염, 헤르페스바이러스 (herpesvirus) 감염 등에 의한 증상으로도 나타날 수 있어서 감별이 필요합니다.
내시경을 하거나 생검을 하여 GVHD로 확진할 수 있습니다.
3) 간 증상
GVHD에 의한 간 증상으로는 담즙 정체 황달이 가장 흔합니다.
간기능검사에서 간효소수치 상승이 동반되거나, 다른 증상 없이 간수치만 이상이 있는 경우도 있습니다.
GVHD에 의한 간증상인지 확진하기 위해서는 원칙적으로는 간 조직검사를 해야 하지만 생검이 쉽지는 않습니다.
간기능검사 수치에서 이상을 보이고, 피부나 위장관에서 GVHD가 증명되면 대개 간 증상도 GVHD에 의한 것이라고 판단합니다.
간기능이상은 경정맥영양 (total parenteral nutrition, TPN)의 부작용, 간정맥폐쇄병, 약물에 의한 독성, 감염 등에 의해서도 나타날 수 있기 때문에 감별해야 합니다.
* 급성 이식편대숙주병 (acute GVHD)의 등급, 병기
급성 GVHD의 중증도를 평가하여 경한 경우 이외에는 치료가 필요합니다.
피부증상은 발진이 체표면적의 몇%를 차지하는지 (~25% / 25~50%) 평가합니다.
전신홍반, 표피탈락, 수포 등이 있으면 피부 증상이 심한 것입니다.
간 증상은 빌리루빈 (bilirubin) 수치로 평가합니다.
위장관 증상은 하루 설사량에 따라 평가하고, 통증이나 장폐색증이 있으면 심한 것입니다.
* 급성 이식편대숙주질환 (acute graft-versus-host disease, aGVHD) 치료
1) 스테로이드 (steroids)
급성 GVHD가 확인된 경우 스테로이드가 일차치료제입니다.
일차치료의 실패는 다음과 같은 경우로 정의합니다.
- 3일간 스테로이드를 투여해도 악화되는 경우
- 7일간 치료하여도 변화가 없는 경우
- 14일 치료하여도 완전히 호전되지 않는 경우
2) 그 외 치료
다클론항체 (ATG), 단클론항체 (OKT3, daclizumab), MMF, tacrolimus, sirulomus, infliximab (위장관), 생체외 광투성 (extracorporeal photochemotherapy, ECP)
3) 대증요법
경정맥 영양 공급을 하여 장을 쉬게 하는 것도 중요합니다.
항생제, 항진균제, 항바이러스제도 도움됩니다.
설사가 심한 경우 octreotide를 사용할 수 있습니다.
* 이식편대숙주병 (GVHD) 예방
간이식, 신장이식 등 고형장기이식의 경우에는 거부반응을 예방하기 위해 면역억제제를 평생 복용해야 합니다.
조혈모세포 이식에서는 만성 이식편대숙주질환이 아닌 한 이식 후 6개월정도만 면역억제제를 사용합니다.
GVHD를 예방하기 위해서는 대개 조혈모세포 주입 (이식) 전에 약물을 투여합니다.
(cf. 이식 전에 이식할 조혈모세포에서 T림프구를 제거하기도 합니다.)
이식편대숙주질환을 예방하기 위해 사용하는 약제로 cyclosporine (사이클로스포린), methotrexate (MTX. 메소트렉세이트), prednisone (프레드니손) 등이 있습니다.
Cyclosporine과 methotrexate (MTX) 병합요법이 가장 많이 사용됩니다.
* 예후 (prognosis)
GVHD가 얼마나 심했는지가 중요한 예후인자입니다.
GVHD 치료에 대한 반응 정도도 중요한 인자입니다.
불량한 예후인자는 HLA 불일치 이식인 경우, 간 증상까지 있는 경우, GVHD가 조기에 발병한 경우입니다.
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