조혈모세포 이식 (Hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)은 말그대로 조혈모세포를 환자에게 이식하는 것입니다
과거에는 조혈모세포가 주로 있는 골수를 이식하였는데, 요즘은 골수의 조혈모세포를 말초혈액으로 가동화 (mobilization)한 후 말초혈액에 있는 조혈모세포를 채집하여 이식합니다.
치료 목적은 같으므로 요즘에도 그냥 통상적으로 골수이식이라고 부르기도 합니다
조혈모세포 이식의 종류
조혈모세포 이식은 환자 (수여자, recipient)와 공여자 (기증자, donor)간의 관계에 따라 면역학적으로는 다음과 같이 분류합니다.
1) 자가 (autologous): 환자 자신의 세포를 냉동 보관했다가 해동해서 이식 (recipient = donor)
2) 동종 (allogeneic): 가족이나 타인으로부터 이식
3) 동계 (syngeneic): 일란성 쌍생아 형제간 이식
이식할 조혈모세포의 근원 (source)에 따라서는 다음과 같이 분류합니다.
1) 골수 (bone marrow, BM): 공여자 (donor) 전신마취 후 장골 (iliac bone)에서 골수세포를 흡인 채취하여 이식
2) 말초혈액 (peripheral blood, PB): 공여자 (donor)의 골수에 있는 조혈모세포를 말초혈액으로 가동화 (mobilization) 후에 백혈구분반술 (leukapheresis)로 말초혈액의 조혈모세포를 채집하여 이식
3) 제대혈 (cord blood): 조혈모세포를 제대혈에서 채취
이식하는 조혈모세포의 개수 (양)
형제 포함 타인으로부터 골수이식을 하는 경우, 골수에서 1200 mL의 골수를 채취합니다.
골수 1200 mL는 대략적으로 적혈구 1000 mL, 단핵세포 170 mL, 과립구 30 mL로 구성되어 있습니다.
ABO 혈액형이 불일치한 경우 적혈구는 제거합니다.
단핵세포 (mononuclear cell, MNC)는 대부분 림프구이고 극히 일부가 조혈모세포입니다.
조혈모세포만이 이식 시 착상 (생착, engraftment)하여 환자의 조혈기능을 회복시킬 수 있습니다.
조혈모세포의 수는 조혈모세포가 CD34 항원을 발현하는 특성을 이용합니다.
CD34에 대한 단클론항체 (monoclonal antibody)와 반응시켜 양성인 세포의 수를 유세포분석 (flow cytometry)으로 측정합니다.
일반적인 경우 환자에게 단핵세포 0.5~10.0 × 10^8/kg 혹은 CD34 양성 세포 1~10 × 10^6/kg 만큼의 수를 이식합니다.
말초혈액 조혈모세포 이식 (peripheral blood stem cell transplantation, PBSCT)을 하는 경우에는 골수에서 채취할 때보다 10배의 단핵세포, 2배의 CD34 양성 세포를 투여합니다.
동종 조혈모세포 이식 (allegeneic hematopoietic stem cell transplantation)의 성공, 실패 요인
동종 조혈모세포 이식 이후 생착 (착상, engraftment) 및 기능이 성공적이기 위해서는 이식 전에 전처치로 환자의 면역체계를 억제해야 합니다.
혈액암때문에 이식을 하는 경우 대부분 cyclophosphamide를 투여하거나 전신방사선조사 (total body irradiation, TBI)를 하고, TBI 대신 busulfan도 가능합니다.
재생불량빈혈때문에 이식을 하는 경우 cyclophosphamide, anti-thymocyte globulin (ATG)을 투여합니다.
이러한 전처치는 모두 강력한 면역억제 효과를 위한 것입니다.
전처치를 너무 강화하면 항백혈병 효과는 커지지만 부작용도 많아집니다.
1) 백혈병 환자에게 조혈모세포 이식을 할 때, 전처치의 항백혈병 효과보다 이식편대백혈병 효과 (graft-versus-leukemic effect)가 더 중요합니다.
2) 환자의 골수세포를 제거하지 않고 면역억제만으로 동종 조혈모세포의 생착이 가능합니다.
1), 2)와 같은 이유로 fludarabine을 활용한 강도가 경감된 전처치를 사용하는 빈도가 늘어났습니다.
한편 자가 (autologous) 조혈모세포 이식 전에도 전처치를 하는데, 이는 면역억제 목적이 아니라 고용량 항암요법 목적입니다.
* 조혈모세포 이식 생착 판단 (백혈구 (호중구), 혈소판)
이식된 조혈세포가 환자 체내에서 기능을 하기 시작했다는 첫 번째 징후는 호중구 (중성구. neutrophil)가 증가하는 것입니다.
말초혈액에서 절대호중구수 (absolute neutrophil count, ANC)가 500/μL 이상으로 2일간 유지되면 생착이라고 합니다.
이러한 평가를 하기 위해 이식 초기 환자는 매일 일반혈액검사 (CBC)를 시행해야 합니다.
동종 조혈모세포 이식을 한 경우 일반적으로 이식 후 15~20일 사이에 생착 (engraftment)이 됩니다.
혈소판은 호중구 수 회복보다 늦게 나타나는데, 대개 이식 후 3~5주에 이루어집니다.
조혈모세포 이식에 성공하면, 환자의 조혈기능과 면역기능은 공여자로부터 유래한 세포가 완전히 대체하게 됩니다.
그리하여 환자의 체내에 두 개의 유전적 배경을 가진 독립된 조직이 공존하는 완전 키메라 현상 (full chimerism)이 성립됩니다.
(조혈세포는 공여자의 것, 나머지 모든 조직은 환자 원래 것)
조혈모세포 이식은 (간, 신장 등의 고형 장기 (solid organ) 이식과는 달리) 이식된 공여자의 면역기능이 환자의 다른 장기와 면역 관용 (immune tolerance) 상태를 이루기 때문입니다.
면역 관용이 성립하는데에는 이식된 조혈세포로부터 유래된 T림프구가 흉선을 통해 분화, 증식하는 것이 중요합니다.
면역 관용 현상은 이식 후 환자의 면역억제 상태, 이식편대숙주 (graft-versus-host) 반응, 이식편대종양 반응에 큰 영향을 주는데, 이들은 동종 조혈모세포 이식의 성공을 결정하는 요소입니다.
동종 조혈모세포 이식 후 면역학적 회복의 성공 기준은, 다수의 다양한 항원 특이성을 지닌 T림프구가 회복하는 것입니다.
T림프구의 회복은 3가지 기전으로 이루어집니다.
1) 흉선에 의존하여 골수세포로부터 T림프구가 분화 및 증식하는 것
2) 이미 성숙된 T림프구의 말초 확장
3) 골수세포의 비흉선의존 T림프구 분화 및 증식
1) 흉선에 의존하여 골수세포로부터 T림프구가 분화 및 증식하는 것
환자에 이식된 조혈모세포 중 일부는 골수에서 림프전구세포 (lymphoid precursor)로 분화 및 증식합니다.
T세포 수용체 (T-cell receptor, TCR)를 발현하면서 흉선에서 환자 자신의 주조직적합복합체 (major histocompatibility complex, MHC) 분자에 합당한 TCR을 가진 림프구 클론이 선택됩니다 (positive selection).
이어 자기 자신의 조직 항원에 반응하는 T림프구 클론은 탈락됩니다 (negative selection).
(면역세포가 자기 자신은 공격하지 않기 위한 과정입니다.)
이렇게 흉선에 의존하여 T림프구가 분화 및 증식하는 것은, 태아 당시 정상적인 면역체계 발달 과정에서 T림프구가 흉선을 통해 분화 및 증식하면서 자기만의 독특한 MHC 분자에 제한된 (MHC-restricted), 그리고 자기 자신의 조직에는 반응하지 않는 T림프구를 생성하는 과정과 유사합니다 (면역세포가 자기 자신은 공격하지 않기 위한 정상적인 발달 과정입니다.).
이러한 현상을 recapitulation of ontogeny (개체발생의 되풀이)라고 합니다.
이러한 림프구 클론 선택 과정의 오류는 만성 이식편대숙주질환 (graft-versus-host disease, GVHD) 발생과 연관이 있습니다.
2) 이미 성숙된 T림프구의 말초 확장 (peripheral expansion)
상기한 흉선 의존 T림프구 분화 증식 외에 가장 중요한 T림프구 증식 기전은 말초 확장입니다.
이는 이식된 조혈모세포 중 이미 TCR 유전자 재배치 (rearrangement)가 끝난 성숙된 T림프구가 환자 체내의 새로운 항원의 자극을 받아서 급격히 증식하는 것입니다.
환자 나이가 많을수록 흉선의 기능이 저하되기 때문에, 말초 확장에 의한 T림프구 증식이 상대적으로 더 중요한 T림프구 증식 기전이 됩니다.
환자 나이가 적을수록 흉선의 기능이 좋아서 말초 확장에 의한 T림프구 증식은 억제됩니다.
말초 확장에 의해 증식한 T림프구는 일반적으로 TCR의 다양성에 제한이 있습니다.
흉선에 의존하여 증식한 T림프구와 말초 확장에 의한 T림프구는 CD45 항원의 한 종류인 CD45R 항원의 차이로 구별할 수 있습니다.
- 흉선 의존 증식 T림프구: CD45RA 항원 발현 (고분자량)
- 말초 확장에 의한 T림프구: CD45RO 항원 발현 (저분자량)
조혈모세포 이식 후 면역 기능의 회복은 환자 나이와 관련이 깊습니다.
이식 1년 후 T림프구의 수는 환자의 연령과 반비례하는 경향이 있습니다.
제대혈 (cord blood) 조혈모세포 이식은 일반적으로 생착이 늦고, 면역 기능의 회복은 소아의 경우 비혈연간 조혈모세포 이식과 비슷합니다.
소아에서의 조혈모세포 이식
성장기의 소아는 성인보다 급성 독성에 대한 저항성은 강하지만 이식 후기 합병증에는 취약합니다.
소아는 조혈모세포 이식 이후 성장장애 등의 내분비장에가 발생하는 경향이 성인보다 많습니다.
전처치에 전신방사선조사 (total body irradiation, TBI)를 포함하는 경우 특히 후기 합병증에 취약합니다.
성인과 약물역동학적으로도 차이가 있고, 환자 수도 적어 임상연구를 하는데에도 어려움이 있습니다.
반면 소아라서 조혈모세포 이식이 유리한 점도 있습니다.
골수구계열 세포의 생착은 성인보다 빠른 경향이 있습니다.
심한 이식편대숙주질환 (GVHD)의 발생 빈도는 낮습니다.
비혈연 또는 불일치 이식, 이식 관련 독성에 대한 내성이 좋습니다.
이식 이후 장기 회복, 면역기능 회복이 성인보다 빠르고 완전합니다.
조혈모세포의 근원 (자신, 형제, 타인; 골수, 말초혈액, 제대혈), 이식할 수 있는 Human Leukocyte Antigen (HLA) 유사 정도, 이식 대상 질환 (백혈병, 재생불량빈혈, 림프종, 다발골수종, 고형 장기 종양, 선천성 대사이상, 선천성 면역결핍) 등에 관한 연구는 계속되고 있습니다.
MHC 등 면역학의 발전에 조혈모세포 이식의 발전에 기여했습니다.
역으로 동종 조혈모세포 이식 후 면역학적 회복 양상은 면역학 발전에 기여했습니다.
Reference
Hematology, 3rd ed.
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