급성 이식편대숙주질환 (aGVHD)에 대해서는 이전 글에서 다루었습니다.
만성 이식편대숙주질환 (chronic graft-versus-host disease, cGVHD. 만성 이식편대숙주병)은 조혈모세포 이식 후기 합병증으로 주요 사망 원인을 차지합니다.
만성 GVHD 증상은 자가면역질환과 유사합니다.
경피증 (scleroderma), 쇠그렌(쇼그렌) 증후군 (Sjogren syndrome), 원발성 담즙성 결절증 (primary biliary cirrhosis, PBC), wasting syndrome, 폐쇄세기관지염 (bronchiolitis obliterans), 면역기능 저하 등의 증상을 보입니다.
만성 GVHD는 자가 (autologous) 또는 동계 (syngeneic. 일란성 쌍생아간) 조혈모세포 이식에서는 거의 발생하지 않고 대부분 동종 (allogeneic) 이식 후에 발생합니다.
동종 조혈모세포 이식 4~6개월 후에 주로 발생하고, 80일 이전에는 드뭅니다.
급성 (acute)과 만성 GVHD를 이식 후 100일을 기준으로 나누기도 하지만, 발생시기보다 증상 발현 양상이 진단에 더 중요합니다.
최근에는 고령이어도 이식을 받는 경우가 늘어났고 저용량의 전처치요법도 늘어났으며, 말초혈액 조혈모세포 이용, HLA 불일치 이식이 증가하여 만성 이식편대숙주질환의 발생률도 증가하고 있습니다.
* 기전
만성 GVHD는 동종 조혈모세포 이식 후 공여자 (기증자, donor)의 T림프구가 제거되지 않고 지속적으로 활성화되어 발생합니다.
그 이유는 정상 흉선 기능이 저하되고 말초 관용 (tolerance) 기전이 약화된 것입니다.
병적으로 활성화된 공여자의 T림프구가 세포용해 공격, 염증성 및 섬유화 cytokine (시토카인) 분비, B림프구 활성화, 자가면역항체 생산 등을 통해 여러 표적기관을 공격합니다.
표적기관의 조직이 파괴되고, 섬유화되고, 기능이 손상됩니다.
표적 장기가 손상되어 사망할 수도 있고, GVHD 치료를 위해 면역억제제를 사용한 것에 의해 각종 감염이 발생하여 사망에 이를 수 있습니다.
* 증상
급성 이식편대숙주병과 마찬가지로 만성 GVHD도 피부증상이 가장 흔합니다.
그밖에 전신에서 자가면역질환과 유사한 형태의 증상이 나타납니다.
피부 증상으로 홍반, 건조함, 가려움, 백반증, 과색소증, 구진, 편평태선, 결절, 박탈, 반구진성 발진, 피부굳음증 등이 있습니다.
손발톱이상이나 박리가 있을 수 있으며 머리카락이 일찍 가늘어지고 탈모가 생길 수 있습니다.
입이 건조해지고 타는 느낌이 나며 잇몸염, 점막염, 잇몸위축, 궤양, 입술위축, 색소침착, 입 구축 (contracture), 치아우식 등이 발생할 수 있습니다.
안구건조증, 눈이 타는 느낌, 눈부심, 눈 통증, 눈물 생성 감소가 있을 수 있습니다.
생식기관 증상으로 편평태선, 건조함, 자궁협착, 성교통증, 음부위축, 생식기 위축 등이 있습니다.
급성 GVHD처럼 간기능검사에서 이상이 있을 수 있습니다.
호흡기 증상으로 폐쇄세기관지염, 기침, 쌕쌕거림, 호흡곤란, 기관지염, 부비동염 등이 있을 수 있습니다.
위장관 증상으로 구역, 구토, 식욕부진, 체중 감소, 설사, 연하곤란 (삼킴장애), 흡수장애가 있습니다.
관절이 굳고 통증, 경련 등이 있을 수 있습니다.
근육이 약해지고 위축되고 경련이 있을 수 있습니다.
그밖에 가슴막염, 심장막염 등이 나타날 수 있습니다.
* 병기
만성 이식편대숙주질환 (chronic GVHD)의 병기는 제한 (limited) 병기와 확대 (extensive) 병기로 나눕니다.
제한 병기는 국소적인 피부 침범 또는 간기능 이상만 있는 경우입니다.
확대 병기 증상으로는 전반적인 피부 침범, 간조직검사에서 chronic aggressive hepatitis, bridging necrosis, liver cirrhosis 소견이 있는 경우, 눈 침범 (안구 건조), 구강 건조, 기타 표적장기 증상이 있습니다.
* 만성 이식편대숙주병 (chronic graft-versus-host disease)의 시작
진행형 (progressive): 급성 GVHD가 먼저 발생한 후에 치료되지 않은 상태에서 만성 GVHD로 이행
정지형 (quiescent): 급성 GVHD가 완전히 치유된 후에 만성 GVHD가 새롭게 나타남
새롭게 (de novo) 시작: 급성 GVHD 없이 만성 GVHD만 발생
진행형이 가장 예후가 불량하고 새로운 시작인 경우가 예후가 가장 좋습니다.
급성 GVHD 증상도 있고 만성 GVHD 증상도 있는 경우 overlap syndrome이라고 합니다.
* 치료
증상이 가벼운 경우 국소적으로 스테로이드를 사용합니다.
중등도 이상인 경우 전신적인 면역치료가 필요합니다.
표준치료는 prednisone과 cyclosporine 병합치료입니다.
만성 GVHD는 전신적으로 복잡하게 다기관, 다조직을 침범하므로 피부과, 안과, 치과, 소화기내과, 호흡기내과, 신경과, 재활의학과, 병리학과 등 다분야의 전문가가 필요합니다.
초기 치료에 반응하지 않는 경우에는 다양한 치료제를 사용하고 있습니다.
Tacrolimus, MMF, imatinib, pentostatin, hydroxychloroquine, mTOR inhibitor, low dose IL-2, UVB, etanercept, infliximab, daclizumab, rituximab 등을 활용하는 치료 및 연구가 진행되고 있습니다.
GVHD 증상별 보조치료도 있습니다.
피부침범의 경우 화상치료 또는 피부이식을 시도할 수 있습니다.
안구건조증, 구강건조증에는 retinoic acid, pilocarpine을 사용할 수 있습니다.
신경근육계 증상에는 clonazepam을 사용해볼 수 있습니다.
간기능이상에는 UDCA 및 담즙 배출 치료를 해볼 수 있습니다.
여성호르몬 보충, 칼슘보충, 골다공증 치료도 고려해야 합니다.
면역억제로 인한 감염 위험 때문에 예방적 항생제도 필요합니다.
* 예후
여러 장기 침범, 수행능력 불량, 혈소판 감소, 급성 GVHD에서 진행된 경우, bilirubin 상승, 진단 당시부터 피부병변이 광범위한 경우 불량한 예후를 시사합니다.
[관련 글]
2018/01/01 - [의학/진단검사의학] - 동종조혈모세포이식 (조혈모세포이식, KMDP, HLA; 림프종 바로알기)
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