적혈구의 필수적인 성분인 헴 (heme)을 합성하는데에 장애가 있는 질환에는 포르피린증 (porphyria)과 철적모구빈혈 (sideroblastic anemia)가 있습니다.
헴은 혈색소 (hemoglobin, Hb)와 시토크롬 (사이토크롬, cytochrome)의 원료입니다.
헴의 합성은 미토콘드리이아에서 시작하여 세포질을 거쳐 다시 미토콘드리아에서 완성됩니다.
포르피린증 (porphyria)은 헴 합성 과정에 관여하는 효소가 결핍된 것입니다.
이 글에서는 철적모구빈혈에 대하여 다룹니다.
철적모구빈혈에서는 헴합성이 감소되고 적모구 (normoblast)의 미토콘드리아에 철분이 축적됩니다.
철적모구빈혈 환자의 골수를 채취하여 철염색을 하여 현미경으로 관찰하면, 적모구의 핵 주위에서 미토콘드리아에 축적된 철분이 반지 (ring) 모양으로 관찰되는데, 이를 환상철적모구 (ring sideroblast) (환상 철적혈모구, 환상철아구)라고 합니다.
조직 내 철 농도가 증가하고 저염색성 (hypochromatic) 적혈구로 나타나는 것이 특징입니다.
<Ring sideroblast> [commons.wikimedia.org]
환상 철적모구 (환상 철적혈모구, 환상철아구)는 철 과립 5개 이상이 핵의 1/3 이상을 감싸고 있는 것으로 정의합니다.
분류, 발병기전
철적모구빈혈은 선천성과 후천성이 있으며, 선천성은 성염색체 연관성, 상염색체 연관성, 미토콘드리아 연관성이 있습니다.
후천성에는 일차성과 이차성이 있습니다.
성염색체 연관 철적모구빈혈 환자는 적혈구에서 헴 합성 과정에 필요한 효소인 ALA synthase의 활성도가 감소되어 있습니다.
Pyridoxal phosphate는 ALA synthase의 필수적 조효소이고, 피리독신에 반응하는 철적모구빈혈에서는 효소 이상이 있습니다.
피리독신 무반응 철적모구빈혈이 있는 중등도의 여성 환자에서도 효소 활성 저하가 관찰되기도 합니다.
성염색체 연관 철적모구빈혈 남자 환자의 일부에서 pyridoxine을 섭취한 후 빈혈이 회복되는 시기에 감소되었던 ALA synthase의 활성이 정상 이상으로 증가하기도 합니다.
이러한 현상은 피리독신이 ALA synthase를 안정화시켜서 발생한다고 설명합니다.
ALA synthase 2 유전자는 X염색체에 있고, 성염색체 연관 철적모구빈혈에서 이 유전자의 돌연변이가 가장 흔하며 30종 이상의 점돌연변이가 알려져 있습니다.
25%정도에서 ALA synthase 2의 452번 Arginine에 변이가 발생하지만 이 변이는 생체 외에서 효소 활성도에 영향을 미치지 않습니다.
모든 변이는 pyridoxal phosphate와 결합하는 lysine이 존재하는 exon 9를 포함합니다.
ALA synthase 2 유전자의 증강인자 (enhancer)의 변이로 인해 GATA 결합부위에 이상이 발생하여 ALA synthase 2 mRNA 발현이 감소하는 경우도 있습니다.
피리독신 불응성 환자에서 발견되는 Asp190Val 변이는 ALA synthase 2가 미토콘드리아에 들어갈 때 필요한 단백분해과정에 관여합니다.
운동실조증을 동반한 성염색체 연관 철적모구빈혈 (X-linked sideroblastic anemia with ataxia, XLSA/A)은 매우 드문 형태로, 철적모구빈혀과 운동실조증이 동반됩니다.
이 질환은 철황화합물을 미토콘드리아에서 세포질로 운반하는 운반단백질 ABCB7 (ATP-binding cassette sub-family B, member 7) 유전자의 변이에 의해 발생합니다.
상염색체 열성 유전형에서는 SLC25A3 유전자의 변이가 확인됩니다.
이 유전자는 ALA가 미토콘드리아에서 배출되는 것에 관여하는데, 변이로 인해 기능을 잃게 되면 헴 합성이 억제되고 미토콘드리아에 철분이 축적됩니다.
그 외 철적모구빈혈에서 uroporphyrinogen decarboxylase, ferrochelatase 등의 효소의 결핍이 발견되기도 하는데, 헴 합성 경로의 어떤 이상이 이 질환의 원인인지는 알려져 있지 않습니다.
선천성 철적모구빈혈
선천성 철적모구빈혈은 매우 드뭅니다.
그 중 성염색체 연관성이 상염색체 연관성보다는 흔합니다.
임상양상이 다양한데, 생후 수개월에서 수년 사이에 발병합니다.
소적혈구 저색소 빈혈 (microcytic hypochromic anemia)에 의한 창백이 주 증상이고 비장비대 (splenomegaly)도 발생합니다.
적혈구의 형태가 두 가지 (dimorphism)인 경우도 있습니다.
부동적혈구증 (anisocytosis)과 변형적혈구증가증 (poikilocytosis)이 있습니다.
삼투압 취약성은 증가하거나 감소합니다.
치료는 피리독신, 엽산을 사용합니다.
피리독신은 3개월간 매일 100~200 mg을 투여합니다.
25~50%의 환자에서 완전 반응이나 부분적인 반응이 있습니다.
고용량의 피리독신을 지속적으로 사용하면 말초신경염이 발생할 수 있으므로 용량을 점진적으로 줄여서 반응으 ㄹ유지할 수 있는 최소용량을 일생동안 투여해야 합니다.
철분 축적이 되는 경우 deferoxamine을 정주하거나 deferasirox를 경구로 투여합니다.
수혈이 지속적으로 필요한 경우 (의존성) 조혈모세포 이식이 도움되었다는 보고가 있습니다.
후천성 일차성 철적모구빈혈
전백혈병 (pre-leukemia)의 일종으로 특발성 또는 암에 대한 방사선치료나 화학요법을 받은 50대 이후 환자에게 발생합니다.
이 질환은 클론성 (clonal)으로 발생하여, 골수이형성증후군 (myelodysplastic syndrome, MDS)의 세부 진단 중 환상철적모구를 동반한 불응빈혈 (refractory anemia with ring sideroblast, RARS)에 속합니다.
이러한 경우 Janus kinase 2 유전자의 점돌연변이에 의한 경우가 많습니다 (Val617Phe).
대적혈구성 (macrocytic) 빈혈로 인한 창백, 피로감, 호흡곤란이 주 증상입니다.
적혈구의 형태가 두 가지 (dimorphism)인 경우도 있습니다.
염기성 반점 (basophilic stippling), 부동적혈구증 (anisocytosis), 변형적혈구증가증 (poikilocytosis)이 나타납니다.
골수검사에서 적혈구 조혈의 이상 및 증가 (erythroid dysplasia, erythroid hyperplasia)가 관찰됩니다.
철염색을 하면 병적인 철적모구, 환상철적모구 (ring sideroblast)가 관찰됩니다.
약 60%에서 염색체이상 (주로 5, 7, 8, 11, 20번 염색체)이 관찰됩니다.
혈청 철 농도, 트랜스페린 포화도 (transferrin saturation), 혈청 페리틴 (ferritin) 농도는 증가합니다.
혈청 엽산 농도가 낮으면 엽산 투여가 효과적입니다.'
피리독신이나 다나졸이 효과적인 경우도 있습니다.
10~15년 후 약 10%의 환자에서 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia, AML)이 발생합니다.
후천성 이차성 철적모구빈혈
여러 가지 약물에 의해 발생할 수 있습니다.
(Isoniazide, pyrazinamide, cycloserine 등의 피리독신 길항제, chloramphenicol, ethanol, 납, 아연, D-penicillamine)
저색소성 (hypochromic) 빈혈, dimorphism이 흔히 관찰됩니다.
망상적혈구 (reticulocyte) 수는 감소하거나 정상입니다.
빈혈이 심하면 수혈이 필요하기도 합니다.
원인 약물을 중단하거나 피리독신을 투여하면 회복됩니다.
원인 약물을 중단해도 호전되지 않으면 전백혈병을 의심해야 합니다.
Reference
Hematology, 3rd ed.
