용혈성 빈혈 중 유전성 구상적혈구증 (Hereditary spherocytosis, 유전구형적혈구증) 관련 2번째 글이다.
전에도 얘기했지만 이 질환은 내인성 적혈구결함에 의한 용혈성 빈혈 중 적혈구막질환에 속한다.
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2019/04/21 - [의학/진단검사의학] - 유전성 구상적혈구증 (Hereditary spherocytosis, 유전구형적혈구증) spherocyte, 용혈성 빈혈 (1)
영어로는 hereditary spherocytosis이고 최근 한글 용어는 유전구형적혈구증이다.
Ankyrin, protein 4.2, band 3, spectrin 등 적혈구 막 단백질의 결함에 의해 발생한다.
이에 따라 적혈구의 표면적이 감소, 적혈구가 구형이 된다.
그렇게 되면 변형력(deformability. 모양이 혈관에 변형될 수 있다는 좋은 의미)이 감소하여 비장 (spleen) 통과가 어렵게 되어 비장에서 파괴된다. 즉 용혈된다.
유전구형적혈구증 (hereditary spherocytosis)는 북유럽에서 특히 흔하고 우리나라에서도 많이 보고되고 있다.
적혈구막질환 중 약 60%, 소아 용혈성 빈혈 환자의 약 30%이다.
주로 상염색체 우성 유전 (autosomal dominant, AD)이나 약 1/4에서는 돌연변이 또는 상염색체 열성 유전이다.
우리나라에서는 결함이 있는 적혈구 막 단백질 중 ankyrin 결핍이 가장 흔하다.
ankyrin을 부호화(encoding)하는 유전자의 변이는 대부분 frameshift 또는 nonsense variant이다.
임상양상은 빈혈(anemia), 비장비대(splenomegaly), 황달(jaundice) 등이 있다.
적혈구막 이상 정도, 용혈 정도, 골수 기능, 간의 대사능 등에 따라 임상양상의 정도가 다르다.
적혈구막 이상이 큰 경우에는 신생아기부터 용혈이 심하고, 고빌리루빈혈증(hyperbilirubinemia), 핵황달도 나타날 수 있다.
용혈이 심하지 않은 경우는 성인이 될 때까지 증상이 없을 수도 있다.
약 40%가 16세 이후에 진단되는 것으로 알려져 있다.
지속적인 빈혈 시 성장장애가 있을 수 있다.
검사 소견으로는 구형적혈구, 다염성 (polychromatophilic, polychromasia) 망상적혈구 (reticulocyte) 증가, MCV 정상 또는 약간 감소, MCHC 35 이상으로 증가 등이 있다.
구형적혈구 (spherocyte)는 정상 적혈구보다 작고 진하며 중심부위창백(central pallor)가 없다.
망상적혈구 (reticulocyte)는 6-20%로 증가한다.
용혈의 일반적인 증거로 indirect bilirubin (간접빌리루빈) 증가, haptoglobin (합토글로빈) 감소, 담석 (gallstone) 등이 있을 수 있다.
가족력이 있고 비장비대, 말초혈액도말검사 (peripheral blood smear, PBS)에서 구상적혈구의 존재, 망상적혈구 증가, MCHC 증가 등 전형적인 소견이 있으면 진단이 가능하다.
불확실한 경우 추가 검사를 할 수 있다.
Eosin maleimide (EMA)가 적혈구막의 band 3에 결합하는 정도를 정량하여 막단백질의 결합정도를 측정할 수 있는 유세포분석법이 있다.
Osmotic fragility test (삼투압 취약성 검사)
적혈구가 저삼투압성 용액에 노출되면 수분 유입을 일으키는 원리를 이용한다.
정상 적혈구는 세포막 표면적이 충분하여 생리식염수 (09%)의 약 절반 농도인 0.4% NaCl에서도 생존하지만 (용혈되지 않지만),
구형적혈구 (spherocyte)는 그 이상의 농도에서도 팽창되어 용혈이 발생한다.
질환이 심할 수록 삼투압 취약성이 더욱 증가한다.
따라서 경한 환자에서는 삼투압 취약성 검사가 정상일 수 있다.
Autohemolysis test (자가용혈검사)
혈액에 무균의 포도당 (glucose)을 첨가 (또는 미첨가) 후 37도에서 48시간 항온 (배양, incubation)하여 자발적인 용혈의 정도를 비색법 (colorimetry)으로 측정하는 검사이다.
정상 적혈구는 용혈이 4% 이하로 나타나는 반면 spherocytosis에서는 10-50%의 용혈이 관찰되며, glucose를 가하면 용혈 정도가 정상으로 회복된다.
용혈이 glucose 첨가로 교정되지 않는 경우에는 적혈구 막 이상보다는 적혈구 대사 이상일 가능성을 고려해야 한다.
Glycerol lysis test (글리세롤 용해 시간 검사), acidified glycerol lysis test (산성화 글리세롤 용해 시간 검사), pink test 등은 간편하고 단시간에 검사할 수 있어서 사용되기도 한다.
적혈구 막 단백질의 전기영동검사 (sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis, SDS-PAGE) 후 농도계 분석 (densitometric quantitation)을 이용하여 적혈구 막의 특정 단백질의 이상을 밝혀낼 수도 있다.
차세대염기서열분석법 (next-generation sequencing)을 아용하여 유전구형적혈구증 등 적혈구막질환의 원인유전자들을 한꺼번에 검사하여 돌연변이를 검출할 수도 있다.
중요한 감별진단으로, 적혈구 항체와 연관된 면역용혈빈혈과 감별해야 한다.
가족력이 감별에 도움이 될 수 있다.
면역구형적혈구증은 직접항글로불린검사 (direct antiglobulin test, DAT) 양성이므로 진단 및 감별할 수 있다.
구형적혈구 (spherocyte)는 화상, Clostridium 패혈증, Wilson disease 등에서도 일시적인 용혈과 함께 관찰될 수 있으므로 감별해야 한다.
적혈구 용적에 대한 표면적이 증가되는 현상이 나타나는 상황에서는 구형적혈구가 관찰되는 정도가 완화되어 보일 수 있는데, 이런 상황으로는 폐쇄성 황달, 철결핍, 베타지중해빈혈 (thalassemia), 비타민 B12 결핍, 엽산 (folate) 결핍 등이 동반된 경우이다.
치료로는, 조혈기능이 저하되었을 때마다 적혈구 수혈이 필요하다.
일반적으로 비장절제술 (splenectomy)이 가장 좋은 치료로 인정 받고 있다.
비장절제술 후 일시적으로 혈소판증가증 (thrombocytosis)이 관찰될 수 있으나 대개 자연 소실된다.
비장절제술 후 패혈증 위험 때문에 만 5-9세가 된 후에 시행하는 것이 좋고, 담석 발생 빈도가 높은 10세 이전에 수술하는 것이 좋다.
비장절제술 후 이차적으로 발생하는 엽산 부족때문에 비장절제술 전에 엽산을 투여해야 한다.
비장절제술 14일 이전에는 폐렴구균 (pneumococcus), B형 인플루엔자균 (Hemophilus influenzae B), 수막구균 (meningococcus)에 대한 백신 접종이 필요하다.
